Monthly Archives: 02月 2012

清华教授研发记忆药丸 可预防老年痴呆病 　　一种新型镁化合物，通过口服能有效提高大脑内镁离子水平，调节大脑学习与记忆能力，这种由清华大学医学院刘国松教授领佳节又重阳导的科研小组研发的新物质将有望改变目前老年痴呆病无有效治疗方法的现状。 　　刘国松教授的发现，首次揭示了镁离子作为一种细胞内含量最高的二价金属离子对维持大脑学习与记忆功能的重要调节作用，适当提高镁摄入量对于延缓大脑衰老、预防老年痴呆病可能具有一定意义。 　　镁离子是维持人体内细胞正常功能的必须物质，缺乏镁离子可导致糖尿病、心血管等疾病，正常情况下，人体内的镁离子可以通过南瓜籽、海带、菠菜、坚果等食物摄取获得。然而，随着食物的精细加工导致食物中的镁含量下降，饮食结构的变化也导致近半数人群特别是老年人，存在镁摄入不足的状况。 　　目前，世界各国都正在或即将面临人口老龄化问题，中国老龄人口的数量已经达到1.5亿。大脑认知能力显著下降是年老的重要标志，部分老龄人口罹患老年痴呆病，目前国际医学界对这种疾病尚无有效治疗方法。“大脑是由大约百亿神经元组成的复杂组织，相互之间由无数突触连接构成大脑功能的物质基础。”刘教授说，“在脑衰老过程中，突触的数量和功能均有显著衰减，如何阻止老龄过程中大脑中突触数量的衰减，甚至提高突触数量是当今神经科学界最重要的问题之一。” 　　现在，通过简单的食物摄入提高脑镁水平已比较困难。刘国松教授研制的新型镁化合物，可以有效提高机体的生物利用率以及脑镁水平，显著增加神经突触数量，改善突触功能，增强学习与记忆能力。(来源：北京日报2010-1-30)

制药企业如何选择CRO公司 　　一.什么叫好的CRO　　在一个新药的研究开发过程中，通常70％的费用和2／3的时间用于临床试验。因此，如何减少可以避免的失误，在尽短的时间内获得高质量的研究结果，这是申办者在设计新药临床试验时需要审慎决策的问题。充分利用CRO的专业化优势，申办者可以事半功倍。 一个发展较为成熟的CRO，应在以下几方面具备专业化优势： 1.通晓政府有关药品的管理法规和实施细则。 2.了解药品临床试验的国际惯例和指导原则。 3.在多个学科领域从事药品临床试验的经验。 4.选择研究者组合制定有效可行的试验计划。 5.按国际化标准操作程序组织实施临床试验。 6.临床试验过程中实施质量控制和质量保证。 7.对临床试验结果进行数据处理和统计分析。 8.按照符合规范要求起草临床试验总结报告。 　　二 如何选择CRO　　申办者选择CRO时应进行必要的审核，以确认其有能力完成所要委托的工作，或者说是否具备承担相应职责的资格。在审核时可着重考虑以下几个方面： 1.以往业绩及合同履行能力。 2.以往客户评价及满意程度。 3.企业内部组织管理结构。 4.员工素质水平及稳定性。 5.员工培训的程序和记录。 6.特定领域的专业化经验。 7.标准化操作程序（SOP） 8.必要的设备及设施条件。 9.资料的安全及保密措施。 　　关于global study：这类试验的主要目的有2个，一个是为FDA递交数据，另一个则是为以后在中国注册提供数据。建议这样的临床试验去选择Global CROs， Quintiles, Covance, PPD, Omnicare, ICON, Parexel,INC Research ect这一类CRO公司，毕竟这些公司都是全球公司，经得起FDA的inspection，标准也都是全球标准。如果外包发生在西方，那么我们没有选择权。如果外包服务发生在亚太或者中国，假如预算充足可以考虑顶级CRO，但是如果预算一般可以考虑第一类CRO公司中的后几个，毕竟后几个CRO价格会相对低些。 　　对于regional study：这一类临床试验最好选择Global CROs， Quintiles, Covance, PPD, Omnicare, … Continue reading →

沙坦类降压药优点多 　　沙坦类降压药是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的简称。我国近10年来陆续从国外引进这类新的降压药，并有了自己的同类产品。它们包括以下4种最常用的药物。 　　一、氯沙坦：商品名为科素亚。这是最早投入临床应用的沙坦类降压药，是该类产品的代表。每日服用1次，通常50毫克即可，连续服用5天后，血压便开始明显下降。本药还有助于从尿中排出过多的尿酸，因此高血压患者尿酸增高时服用本药较为安全。近年将氯沙坦加上利尿剂双氢克尿塞12.5毫克制成复方药片，增强了降压效果，这种复方制剂名为海捷亚。 　　二、缬沙坦：商品名为代文。其作用迅速，起效较快，每片50毫克，每天服用1次（1片）。 　　三、依贝沙坦：商品名为安搏维，国产者为伊太青（胶囊）。每片为150毫克，每天服用1片。口服吸收良好，不受食物影响。 　　四、替米沙坦，商品名为美卡素。最近才在我国上市，每片80毫克，每日服用1次。 　　以上4种沙坦类的降压强度和疗效大致相同，难分伯仲，它们在我国中等以上城市均能通过医生看病后凭处方购买。这类药物有以下共同特点： 　　1、都是长效降压药物，所以能稳定控制24小时内的血压，符合理想降压药物的要求。疗效肯定，特别是不良反应很少，可说是所有降压药物中最为安全、能被绝大多数各种年龄和不同血压水平的高血压患者所接受。与普利类降压药物一样，沙坦类也不能用于妊娠妇女、双侧肾动脉狭窄的患者。 　　2、除科素亚外，其他3种药物都随剂量加大而降压作用增强，都可以在常用剂量基础上适当增量以加强疗效。 　　3、沙坦类降压药对心、脑和肾脏都有良好的器官保护作用，已有一系列大规模临床试验充分证明本类药物对合并有心力衰竭、糖尿病、肾脏疾病和左心室肥厚的患者，在降低血压时，还能使上述并发症得到有效防治。 　　4、沙坦类降压药和其他主要降压药物都可联合应用，而且两种或更多的不同种类降压药物互相配合符合降压药物的应用原则，值得提倡。沙坦类与普利类在降压机理方面与血管紧张素Ⅱ的抑制或受体拮抗有关，两者联用也得到了大多数专家的认同与支持。不过合用的利弊得失尚待临床试验最后判定。

市场规模将达38亿多元 老年痴呆症用药潜力巨大 　　随着老年人口的不断增多，近几年来，我国老年痴呆症发病率不断上升。据首都医科大学宣武医院1997年至2000年对社区老年人群进行的连续三年追踪调查显示：北京地区60岁以上人群中，患有痴呆症的老人占5.1%，到80岁时患病率达15.9%，而90岁时约3个老人中就有1人患痴呆症。目前北京约有10万痴呆老人，每年新增加2.5万，平均年发病率为1.32%。据保守估计，我国的老年期痴呆（主要包括老年性痴呆，其他还有血管性痴呆、混合性痴呆及由全身性疾病引发的老年人痴呆）病人有600万左右。关于痴呆的发病机制，一个主要的学说是淀粉样肽假说，即凝聚态Aβ在脑实质的沉积启动病理级联，导致NFT(神经元纤维缠结）形成，神经元丢失和痴呆表现。 　　由于患者的不断增多，老年性痴呆症治疗药物市场一直稳步增长。20世纪90年代，该类药物已成为畅销药物，1995年世界销售额已达50亿美元。到21世纪初，该类药物的销售额有可能超过现排列在前三位的心血管药物、胃肠道药物和抗感染药物，发展势头看好。 　　药物品类繁多　　老年痴呆症病因各异，治疗方法和药物选择也各不相同。在老年期痴呆病人中，约有65％的痴呆病人由阿尔茨海默氏病引起，也称老年性痴呆(AD)，为一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。由于该病的病因及发病机制尚未明了，目前仍缺乏特效治疗方法。宣武医院神经内科副主任医师、医学博士闵宝权表示，目前治疗AD主要运用以下几类药物： 　　改善胆碱能神经传递药物 　　近30年的研究表明：阿尔茨海默氏病胆碱能神经元的进行性退变是记忆力减退、定向力丧失、行为和个性改变的原因。这种胆碱能理论已被组织学研究证实。动物实验也表明，抗胆碱药物能导致学习和行为能力下降。因此，很多治疗措施围绕增加乙酰胆碱浓度进行，如：运用乙酰胆碱前体、胆碱酯酶抑制剂、乙酰胆碱受体激动剂、乙酰胆碱释放调节剂等。四氢氨基吖啶（商品名他克林）是第一个获美国FDA核准治疗阿尔茨海默氏病的药物。它是一种口服可逆性胆碱酯酶抑制剂，可通过延缓胆碱能神经元分泌的乙酰胆碱降解，提高脑皮质内乙酰胆碱的水平。临床试验表明，对于轻中度阿尔茨海默氏病，大剂量服用该药可以明显改善认知能力。有相似作用的药品还有石杉碱甲（商品名为哈伯因）、美曲膦脂、正庚斯的明（PTYLSTIGMINE）、苯羟基丙氨酸（PHENSERINE）。 　　促代谢药物 　　这一类药物能够促进细胞对葡萄糖的利用，增强神经元代谢，提高注意力、学习能力及记忆力，而不是作用于某一个特定的神经介质系统。吡拉西坦(脑复康)是这类药中研究最多的药物。20世纪70年代所做的动物实验表明，此药对于学习和记忆功能有积极作用，但临床使用的效果却不像动物实验那样令人兴奋。同类产品还有奥拉西坦、奈非西坦、阿尼西坦、普拉西坦(PRAMIRACETAM)及BMY21502等。 　　激素类 　　研究发现，使用雌激素妇女的阿尔茨海默氏病发病率明显低于未使用雌激素妇女的发病率。因而采用雌激素替代治疗来延缓和预防老年女性阿尔茨海默氏病是很有希望的。 　　消炎镇痛药物 　　流行病学研究提示，经常服用阿司匹林或消炎镇痛药物的老人患阿尔茨海默氏病和认知障碍的危险性明显降低，这使在临床上使用消炎镇痛药物治疗阿尔茨海默氏病成为可能。 　　影响自由基代谢的药物 　　北美的一项多中心临床观察证明，自由基清除剂EGb-761对于阿尔茨海默氏病痴呆病人的认知功能有明确的改善作用。维生素E和丙炔苯丙胺（L－deprenyl）均为抗氧化剂，具有自由基代谢的神经保护作用。美国国立卫生研究院对病人应用丙炔苯丙胺的一篇报告表明，该类药物对阿尔茨海默氏病有阳性效果。在与他克林的联合应用研究中，显示他克林的疗效在加入丙炔苯丙胺以后增强。其它的自由基清除剂还有去铁敏、退黑素、艾地苯醌（idebenone）、甲磺酸替拉扎特（tirilazadmesylate）等。 　　阻止淀粉样蛋白合成和沉积的药物 　　这类药物还处在动物实验阶段。 　　钙离子拮抗剂 　　动物实验表明，钙离子拮抗剂维拉帕米（verapamil）可以改善阿尔茨海默氏病模型动物的行为障碍。有不少研究报道，钙离子拮抗剂还可以改善学习和记忆功能，延缓认知功能的下降过程。常用的钙离子拮抗剂有尼莫地平、氟桂嗪等。此外，还有一些药物通过改善脑的血液循环，增加脑血流量，促进细胞代谢。这些药物包括血管扩张药物如罂粟碱、苯丙酚胺、α受体阻滞剂如氢化麦角碱、激肽类如血管舒缓素等。 　　竞争刚刚开始 　　资料显示，2003年我国抗痴呆症药物市场规模达到32亿元人民币左右，预计2005年该类用药市场将达到38亿元左右。调查显示，目前我国治疗老年痴呆症的药物主要有利斯的明、多奈哌齐、石杉碱甲、灯盏花素、都可喜、复方吡拉西坦、尼莫地平(nimodipine)等。而前三者占有国内市场的绝对份额。诺华公司开发的利斯的明，是老年人认知障碍的重要治疗药物，轻、中、重度AD患者都可应用。另外，利斯的明可明显改善有血管危险因素的AD患者的认知功能，对路易小体型痴呆同样有效，对其他类型的痴呆具有潜在的疗效,目前其用于血管性痴呆的治疗尚处于三期临床研究之中。记者采访多位专家，都无法获取该产品明确的市场销售情况。 　　日本卫材制药公司开发的多奈哌齐是具有高度选择性、可逆性治疗阿尔茨海默症的药物,为第二代中枢性乙酰胆碱酯酶抑制剂。该产品于1996年11月25日获得美国FDA的特许批准用于临床,商品名安理申。1997年初首先在美国上市,1999年10月在中国上市,目前已形成了世界50多个国家和地区的销售网络。多奈哌齐最大优势是治疗达标剂量小、毒副作用低,耐受性好。专家普遍认为,该药在阿尔茨海默症治疗药物中处于领先地位。据悉，该产品2004年全球销售达到20亿美元，在中国实现销售2亿~3亿元人民币。当记者和卫材（苏州）制药有限公司在上海的市场部联系时，该部门的一位工作人员只是很简单地答复：“我们销售得挺好的。”至于到底如何好，则拒绝回答。 　　石杉碱甲是从石杉科石杉属蛇足石杉中分离得到的新结构生物碱，是一种强效、可逆的胆碱酯酶抑制剂，有片剂与胶囊两种剂型。临床试验证实，它能防止脑组织中乙酚胆碱的分解，提高脑力活动效率，直接改善记忆力。国外研究人员认为，石杉碱甲是迄今发现的最好的健脑药物，其作用明显优于另外两只上市植物健脑药-加兰他敏和他克林。相对于其他抗老年痴呆症产品，石杉碱甲是惟一一个中国自己开发的药品。 　　记者查阅有关资料发现，哈伯因号称占有石杉碱甲类药物80%的市场份额。记者联系到哈伯因的生产厂家河南竹林众生制药股份有限公司豫中制药厂，其市场部的工作人员毫不讳言，在专业治疗AD的药物中，哈伯因能占到20%~30%的市场份额；在石杉碱甲类药物中，哈伯因的市场占有率差不多能占到80%。相对于卫材的安理申，该人士强调：“我们在中国销售的数量绝对是第一。”她表示，安理申的价格较为昂贵，主要是在大城市销售，多用于高干病房。而哈伯因的价格只有安理申的1/4。“至于金额，我们也应该是排在前面。”尽管该人士以销售金额是“商业机密”为由拒绝透露，但记者了解到，目前该产品的销售尚未突破1亿元。 　　中医药前景广阔 　　在这些治疗老年痴呆症的药物中，我们看到的几乎全部都是西药和植物药。那么中药在治疗老年痴呆症方面，就没有好的方子吗？国际老年性痴呆协会中国委员会常务理事、东直门医院老年神经科专家田金洲教授告诉记者，除了西药能治疗老年痴呆症外，中药同样可以发挥积极的作用。 　　他说：“中药有两种用法：一种是传统的辨证施治方法；另外一种则是现在所说的‘现代方式’，根据它的综合成分来找它的有效适应证。这两种方法都可以运用在治疗老年痴呆症上。一方面我们可以通过寻找活性成分，把握它的功能，寻找它的适应证，另一方面则可完全按照传统中医理论进行辨证施治。在实际临床中，我们观察发现，辨证施治对治疗老年痴呆症有一定效果。” 　　田金洲指出，中药开发不同于西药。西药研发采用的是“撒网捞鱼”方法，针对病理病因，通过筛选，寻找治疗药物。而中药则不同，历史上很多药就是治疗某种病，研究人员只要在这个范围里去找就行。他透露，由东直门医院专家完成的“中药复方治疗社区老年人轻度认知损害一年随访研究”在国际学术界已经引起轰动，该院研制的中药复方提取物金思维制剂，对老年人轻度认知损害的词语记忆、非词语记忆有着明显的改善作用，显示了中药复方具有一定的延缓记忆减退的效果。但他也坦言，目前该产品还只是一个院内制剂，并不是真正意义上的药品。在他的记忆中，国内真正拿到生产许可证、用于治疗老年痴呆症的中成药，只有一个。“政府应该进行一些引导和鼓励，我们在研究过程中不妨也侧重一下中药。中药在这方面应该还是大有可为。”他表示，现在已经有不少厂家在进行这方面的临床研究。 　　正如田金洲所言，一些中成药在抗痴呆方面的作用引起专家的关注，如台湾有学者对四种传统补肾中药研究后证实，其都有抗衰老及抗氧化作用，对于早老性痴呆、神经衰弱及健忘均有疗效。 　　目前，国际市场中，不断地有新药品希望能进入老年痴呆症的治疗领域。目前美国药品审批机构美国食品药物管理局（FDA）已批准5种药物用于老年痴呆症的治疗。有120种老年痴呆症新药正申请等待临床试验。辉瑞、森林实验室、默克和惠氏制药等大公司都在加大力度进行老年痴呆症方面的研究。

2012年新药研发展望 　　岁末年初，在经历了连续的裁减人员、关闭研发机构之后，全球大型制药公司开始逐步加强内部整合力度，重新回到自己擅长的领域，或者寄希望于新的研发模式以及新的治疗领域。美国商业银行Morgan Joseph TriArtisan高级副总裁和高级生物技术分析师Raghuram Selvaraju说：“我认为，在过去几年的金融危机中，制药行业通过兼并收购已完成行业整合。人们现在已开始把目光集中在药物开发的可行性项目上了。” 　　新药研发还在继续：从竞争日趋激烈的丙型肝炎领域新药频现，到个体化癌症治疗时代的到来；从长效/速效糖尿病药物的开发，到罕见病药物越来越受到重视；从传统的热门领域高脂血症药物的激烈竞争到呼吸系统新型药物的推出，每一个领域都不缺乏孜孜以求的追逐者。 　　本文将分别对上述领域的药物研发进行预测和展望，以观察新药研发的动向与趋势。 　　丙型肝炎药物：从蛋白酶到核苷聚合酶 　　世界卫生组织（WHO）称，全球丙型肝炎病毒（HCV）携带者达1.7亿人，此病导致每年约有35万人死亡。不过，丙型肝炎（HC）新药研发已经进入快车道。2011年，Vertex/强生的蛋白酶抑制剂Incivek(特拉匹韦)相继在美国和欧盟获得批准上市后，在短短9个月内即获得“重磅炸弹”级地位（默沙东公司的Victrelis[波普瑞韦]是2011年获批准的另一种蛋白酶抑制剂）。不过，Incivek的销量并非遥不可及，未来3～4年上市的同类新药有望超越Incivek，其他更被看好的蛋白酶抑制剂，如Medivir公司/强生已进入Ⅲ期临床试验的simeprevir，汤森路透社预测其销量到2016年将会达到13亿美元，不过同样有可能被其他新药超越。 　　多位分析师称，最有前途的新型口服HC药物是Pharmasset公司(已被吉利德科学公司收购)的核苷聚合酶(NUC)抑制剂PSI-7977。一项涉及40例患者的早期试验对PSI-7977在患者不适用干扰素情况下的疗效进行测试，结果显示其治愈率达到100%。Selvaraju 称：“PSI-7977的丙肝治愈率如此之高，是以往药物所没有过的，相比之下，Incivek与干扰素和利巴韦林联合应用的临床治愈率为60%～70%。”口服HC药物不会有干扰素注射时的流感样副作用和注射部位反应导致患者依从性降低现象，据专业的医疗产业市场调查公司-美国Decision Resources公司报告称，到2015年，口服HC药物市场预计达160亿美元。 　　另一种核苷聚合酶新药是Inhibitex公司的INX-189。Inhibitex公司在发布INX-189早期阶段的研究结果之后，其股价增长了一倍。还有Achillion Pharmaceuticals公司和Idenix公司也有正在开发中的口服、每日1次的HC药物，不过在未来HC药物市场的竞争中，他们的中期阶段的数据需超越Pharmasset公司的PSI-7977，才能够在这一市场占有一席之地。 　　罗氏除了从Pharmasset公司许可转让来的小分子口服核苷聚合酶抑制剂mericitabine外，还通过收购Anadys Pharmaceuticals获得了非核苷聚合酶抑制剂setrobuvir，这两种新药分别于2007年和2008年获得美国食品药品管理局（FDA）的快速通道地位。罗氏对非核苷聚合酶抑制剂充满了信心，同时也没有放弃对核苷聚合酶抑制剂的开发。然而，任何口服HC药物治愈率都应达到80%以上，否则将没有人使用-因为上市的Incivek和Victrelis已经达到了这一目标。Wolters Kluwer inThought公司的研究主管Ben Weintraub称：“HC药物市场是一个竞争激烈的领域。雅培、百时美施贵宝、葛兰素史克、默沙东和强生等大型制药公司都有HC新药项目在开发。”（见表1） 　　癌症药物：个体化治疗时代来临 　　辉瑞的Xalkori（克里唑蒂尼）和罗氏/第一三共制药的Zelboraf（威罗菲尼）在2011年获得批准，这两种药物搭配诊断产品，可显著提高癌症的治疗效果。汤森路透社生命科学咨询部顾问Kiran Meekings称：“在这个越来越多的癌症药物因没有明显改善患者整体的结局进而导致治疗失败的时代，癌症靶向治疗药物绝对是‘灵丹妙药’-这些药物靶向作用于特定基因，正在对市场起着革莫道不消魂命性的改变(至少对于目标人群较小的患者是这样)。我们不应该再认为癌症是一种或者几种疾病，我们需要把它看作是一组不同的独立群体，其中每一个群体都需要有针对性(靶向)的治疗药物。” 　　在胰腺癌领域，Clovis Oncology生物制药公司正在对化合物CO-101进行开发。CO-101是治疗转移性胰腺癌的一线药物。罗氏通过其收购的医疗诊断公司Ventana Medical Systems，正在开发CO-101的一种搭配诊断产品。这种生物标记物驱动的临床试验战略可以帮助Clovis Oncology获得成功，而其他公司的项目因缺乏相应的生物标记物验证都遭遇了失败。C0-101是结合脂质的健择（吉西他滨）衍生物。礼来的健择可用于治疗转移性胰腺癌。健择作为单一药物，中位总生存期不足6个月，常与其他化疗药物联合使用。Clovis Oncology公司估计，2/3的胰腺癌患者细胞摄取(健择)有限，主要是由于缺乏平衡型核苷转运蛋白1（hENT1）表达——这一转运蛋白可以促进健择进入细胞。CO-101的搭配诊断产品就是为了确定hENT1表达水平低的患者，该类患者已被证明使用健择治疗效果较差。 　　长期以来，多因素(即多靶点)异常的癌症是一个难以解决的问题，不过几种癌症新药的疗效可能已不仅仅使癌症患者的无进展生存期增加几个月。在血液学领域，Celgene公司的pomalidomide是一种用于Revlimid (来那度胺)和Velcade (硼替佐米) 治疗发生抵抗的多发性骨髓瘤患者的口服药物，其Ⅱ期临床试验数据将在近期举办的美国血液病学会年会中公布。Onyx公司的carfilzomib也用于治疗复发或难治性、多发性骨髓瘤，已经获得了FDA快速通道地位。  　　Medivation/安斯泰来的MDV-3100是一种口服的前列腺癌治疗药物。一项名为AFFIRM的试验数据显示，MDV-3100治疗组患者的中位总生存期增加了近5个月，因此该药在2011年11月获得了FDA快速通道地位。一旦获得批准，MDV-3100将会成为强生公司的Zytiga(醋酸阿比特龙)的有力竞争者。（见表2） 　　高脂血症药物：超越CETP抑制剂 　　对于新型降胆固醇药物-胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂，我们可能还将要等待数年。CETP抑制剂的确可减少动脉粥样硬化的发生，但同时也会导致心血管事件发生，但分析家们却坚定地认为，此类药物（如默沙东的anacetrapib和罗氏的dalcetrapib）将会取得“重磅炸弹”级地位。虽然首个CETP抑制剂-辉瑞的torcetrapib在2006年遭遇夭折，但有人认为，torcetrapib在试验中发生的由激素引起的高血压相关疾病死亡仅是CETP抑制剂的独立事件。 　　如今，除了默沙东和罗氏外，礼来正在开发第4个CETP抑制剂evacetrapib。一项小型、短期的Ⅱ期临床试验显示，evacetrapib可升高高密度脂蛋白，并减少低密度脂蛋白。evacetrapib试验除进行单独应用外，还与多种他汀类药物联合使用，而到目前为止，小剂量evacetrapib与默沙东和罗氏的同类药物具有相似的疗效。 　　同时，爱尔兰的Amarin生物制药公司也拥有领先的治疗高脂血症候选药物AMR-101。去年11月下旬该公司已向FDA提交了这一新药的上市申请。AMR-101是一种处方级的ω-3脂肪酸，用于治疗高甘半夜凉初透油三酯症。一项Ⅲ期临床试验结果显示，AMR-101可明显降低甘半夜凉初透油三酯水平，且没有显著引起低密度脂蛋白水平升高。在另一项Ⅲ期临床试验中，AMR-101联合一种他汀类药物对两种或两种以上血脂异常患者进行测试，结果表明，与安慰剂组相比，治疗组达到了从基线的甘半夜凉初透油三酯水平百分比变化的主要终点。该药正在进行的一项“降低高风险患者人群中第1次重大心血管事件”的终点试验，预计将会对8000例患者测试6年。Kiran Meekings称：“与同类产品相比，AMR-101可用于目前使用他汀类药物患者的治疗，具有巨大的市场潜力。汤姆森路透社非常看好ARM-101，预计其2016年销售额将达到23亿美元。”（见表3） 　　Aegerion制药公司的lomitapide是开发中的一个治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的罕见病药物(又称“孤儿药”)，预计将在今年1月份分别向FDA和欧洲药品管理局（EMA）提交新药上市申请，年内有望获得FDA批准。HoFH是一种遗传性疾病，发病率为百万分之一，患者血液中胆固醇极高，往往在30~40岁死于心脏病发作。在现实世界中，医生确定HoFH患者是根据其他替代性生物标记物如胆固醇水平等。业内预计lomitapide将是销量达4.5亿美元的“微型炸弹”。 　　呼吸系统药物：再进一步 　　在哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)药物方面，葛兰素史克的Advair（氟替卡松和沙美特罗吸入剂，2011年专利到期）和默沙东的顺尔宁（孟鲁司特钠，2012年专利到期）将相续失去专利保护。然而，葛兰素史克正在进行一项开发计划：让使用Advair的患者开始应用一种新的复合物Relovair。Kiran Meekings称：“由于Advair专利到期，Relovair将是葛兰素史克的又一开发目标，具有巨大的市场潜力。”目前已进入Ⅲ期临床试验阶段的Relovair由吸入糖皮质激素Veramyst（氟替卡松糠）和长效β受体激动剂（LABA）vilanterol trifenatate（三氟甲磺酸维兰特罗）组成。Relovair的最大卖点是每日1次用药（Advair是每日两次）。 　　诺华也有几种慢性阻塞性肺病新药在开发中，包括Seebri Breezhaler，其在欧洲已经注册；在2011年10月，FDA通知诺华提供更多的数据以支持Cuvposa（格隆溴铵）用于慢性阻塞性肺病，诺华预计今年年底提交其上市申请。 　　2011年7月1日，FDA批准诺华的支气管扩张新药Arcapta Neohaler（茚达特罗吸入粉剂）。 　　诺华和卫材公司正在共同开发Onbrez（马来酸茚达特罗胶囊粉雾剂）以及NVA-237（格隆溴铵）。另外，诺华还在对QVA-149（马来酸茚达特罗和格隆溴铵固定剂量组合物）进行开发。Ben Weintraub表示：“人们期待更好的吸入剂，这是一个具有非常高障碍的开发活动。如果诺华可以证明格隆溴铵安全有效，且疗效超越已上市的哮喘和慢性阻塞性肺病药物，哪怕是一点点的创新就可能具有更好的市场前景。” 　　新型抗菌药物：有望战胜“超级细菌” 　　据美国医疗产业市场调查公司Decision Resources报告称，住院治疗导致的“超级细菌”感染疾病包括院内获得性肺炎、皮肤感染、尿路感染等，预计其药物市场将从2010年的33亿美元增加至2020年的40亿美元。目前“超级细菌”的治疗药有Cubist公司的Cubicin（达托霉素），到2017年6月之前预计其不会受到仿制药的挑战，而Cubicin的收入也有助于Cubist公司晚期阶段候选物（如CXA-201）的开发。CXA-201已进入Ⅲ期临床试验，是Cubist公司在2009年通过收购Calixa公司获得的。目前，CXA-201正在进行治疗复杂性尿路感染（cUTI）的试验，或将成为革兰氏阴性细菌感染（包括多药耐药铜绿假单胞菌）的一线静脉注射疗法。在cUTI适应证试验中，Cubist公司做出了大胆的决定，测试CXA-201对比左氧氟沙星(强生的Levaquin)的疗效。Levaquin曾在2010年达到“重磅炸弹”级销售水平，于2011年失去专利保护。美国商业银行Morgan Joseph TriArtisan高级副总裁和高级生物技术分析师Raghuram Selvaraju说：“Cubist公司对CXA-201寄予了厚望。” 　　另一类获得极大关注的抗生素是恶唑烷酮类。辉瑞公司的斯沃（利奈唑胺）就是其中一员，该药在2010年的销量已达到“重磅炸弹”级水平。而Trius Therapeutics生物制药公司现在有一个新型恶唑烷酮类药物tedizolid phosphate (TR-701)已进入Ⅲ期临床试验，如果能够获得批准，拜耳公司将获得该药物在美国以外的销售权。Selvaraju说：“TR-701的研究结果将在今年年初发布，我对该药的研究结果非常有信心。TR-701不仅可用于皮肤感染治疗，也可治疗细菌性肺炎，因此TR-701具有广谱的作用，我认为这将会成为Trius Therapeutics公司的一个很好的商业机会。” 　　恶唑烷酮类的第三个成员是Rib-X公司的Radezolid，其研究进度远远落后于TR-701，预计2013年初进入Ⅲ期临床试验。Rib-X公司与赛诺菲达成了合作意向，共同对细菌核糖体治疗超级细菌进行探索。Selvaraju称，Rib-X公司具有一个基于深入了解细菌核糖体的“非常独特的发现平台”。 　　另外，Cempra制药公司的新一代口服和静脉注射大环内酯类抗生素类药物solithromycin已进入Ⅲ期临床试验。大环内酯类抗生素被广泛用于治疗肺炎和皮肤感染。Selvaraju说：“许多大环内酯类药物已经失去专利保护。solithromycin似乎没有其他大环内酯类的副作用问题，对于耐药菌，solithromycin比同类其他任何药物都更具治疗活性。”（见表5） 　　糖尿病药物：提高附加值 　　虽然有人认为美国食品药品管理局（FDA）对于糖尿病和其他代谢综合征药物的审批过于谨慎，不过此类药物的开发仍在继续，毕竟，糖尿病药物市场是全球第四大药物市场。根据美国医药市场咨询调研公司IMS报告，该药物市场在2010年达到344亿美元，比2009年增长12%。 　　糖尿病药物领域下一个进入市场的“重磅炸弹”级药物可能是安进/Alkermes的胰高血糖素样肽-1(GLP-1) Bydureon。与诺和诺德公司的GLP-1药物诺和力（利拉鲁肽，每日1次）和安进的Byetta（艾塞那肽，每日2次）用药不同，Bydureon是1周1次用药。Wolters Kluwer inThought公司研究主管Ben Weintraub说：“人们总是更喜欢用药次数少的药物。我们更钟情于GLP-1还在于该类药物的作用机制——GLP-1除了控制血糖外，还可帮助患者减轻体重，同时还具有其他附带效益，如降低低密度脂蛋白水平和血压。”Bydureon于2011年6月获得欧盟批准。 　　诺和诺德的胰岛素产品Degludec可能会在今年获得FDA批准。该公司在2011年9月分别向FDA和欧洲药品管理局（EMA）提交了Degludec和DegludecPlus（新一代超长效基础胰岛素与餐时胰岛素的复方制剂）的新药申请(NDA)，并随后相继对两种类型的糖尿病适应证进行了预注册。Degludec是每周3次用药(每40小时1次)。汤森路透社预测2016年Degludec的销售额为15亿美元。  　　另一种新型的糖尿病药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂也即将问世。2011年10月在美国克利夫兰诊所创新峰会上，SGLT2抑制剂被评为十大医学创新之一。克利夫兰诊所称，SGLT2抑制剂代表着“糖尿病治疗模式的转变，因为它们具有全新的降低血糖的作用途径：SGLT2可把尿中的葡萄糖重新吸收进入血液，研究者们希望SGLT2抑制剂能阻止SGLT2的这种作用，从而使更多的葡萄糖通过尿液排出体外，帮助患者更好地控制血糖水平”。另外，SGLT2抑制剂也有助于减肥，因为许多热量会在排泄过程中丢失。 　　百时美施贵宝/阿斯利康的SGLT2药物Dapagliflozin，最早将在2012年首季度获得批准，不过该药也具有一些安全性问题，如膀胱癌和乳腺癌发病率升高。百时美施贵宝/阿斯利康还正在开发治疗2型糖尿病的Dapagliflozin和二甲双胍复方制剂。汤森路透社生命科学咨询部顾问Kiran Meekings称：“Dapagliflozin可用于二甲双胍单药治疗时血糖控制不佳的患者，而将两药联合应用如果疗效显著可能具有巨大的销售潜力。”汤森路透社预测Dapagliflozin销量一般，2016年或为4.03亿美元，Adis R&D Insight（新药研究库）预测其2015年销售可达到“重磅炸弹状”级水平。 　　其他SGLT2药物还有由三菱田边制药和田边制药株式会社开发，并把全球销售许可授权给强生公司的Canagliflozin，目前该药正在进行Ⅲ期临床试验。该Ⅲ期试验是对Canagliflozin与二甲双胍联合用药的疗效进行研究。强生公司表示，预计在2011~2015年提交其上市申请。Adis R&D Insight预测Canagliflozin在2015年的销售额约为4.21亿美元。（见表6） 　　风湿性关节炎药物：口服TNF抑制剂上市有望 　　2011年11月在芝加哥举办的美国风湿病学会年会上，Weintraub说，辉瑞公司对其口服蛋白酪氨酸激酶（JAK）抑制剂toficitinib的研究结果“令人振奋，toficitinib将是肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂的绝对竞争对手，而TNF抑制剂已经是非常成功的一类药物”。辉瑞经安进公司许可授权获得的Enbrel(依那西普)，就属于TNF抑制剂，是治疗风湿关节炎（RA）三大药物之一，另外两种药物是Humira(阿达木单抗)和Remicade（英夫利西单抗）。根据IMS的数据显示，这三种药物在2010年的总销量达到95亿美元。阿达木单抗和英利昔单抗的专利将到2018年到期，而安进公司通过在美国专利和商标局的一项专利延长策略，最近获得Enbrel的一项新专利，从而使保护期延长至2028年。 　　然而，这三种TNF抑制剂的给药途径都是注射或输液，而如果口服药物疗效及副作用与此类药物类似，患者无疑会更喜欢选择口服药物。辉瑞公司的一项12个月口服toficitinib标准研究的中期结果显示，疗效优于Humira。不过tofacitinib严重不良事件发生率较高，在tofacitinib的测试期间发生了两例心血管疾病死亡，但辉瑞公司炎症药物开发组的负 　　多发性硬化症药物：BG-12前景可期 … Continue reading →

2011年全球百强药企出炉 收购为专利悬崖铺平路 　　作为全球权威的全球制药新闻机构Scrip 在近期公布了2011年最新的全球100强制药企业排行榜，辉瑞继续位居榜首，赛诺菲排名第二，默沙东制药公司则通过大规模的企业并购策略，戏剧性地从第7位跃居第3位，摘举了铜牌。 　　辉瑞位居最新的百强排行榜榜首，归功于又一次使用了大规模的M&A（企业并购）活动作为扩展其在处方药领域领先地位的手段。收购惠氏和King制药公司--于2009年末和2010年完成，分别促进辉瑞处方药销售额达到600亿美元大关，使位居第二的赛诺菲与其之间产生显著的差距。这个法莫道不消魂国制药巨头发现2009-2010年期间其美元销售额与较去年有所下降，部分由于大量热门专利到期，导致自2008年起出现一系列小型的“补强收购”，以使公司业务多元化。赛诺菲也大量使用现金朝前看，在2011年初完成对健赞（Genzyme）的收购，这将会促进公司收入和生物制药能力。 　　在2011年百强排行榜中，默沙东制药公司戏剧性地从第7位跃居第3位，摘举了铜牌，这归功于该公司大规模的M&A策略；即在2010年初收购先灵葆雅（Schering Plough）。在产业规模方面，进入前三名标志着默沙东进入了“文艺复兴”的时代，在2000年代早期被辉瑞所代替之前，默沙东曾是最大的处方药制药公司。 　　一个有趣的说法是，自1999年辉瑞收购华纳兰勃特公司（Warner-Lambert）后，当相关机构评估美国两大制药巨头各自的财富时，辉瑞拥有了独家销售热门血脂异常治疗药立普妥（阿托伐他汀）的权利。已经从默沙东手上获取销售巨头的地位，辉瑞对超级他汀的业绩背负着沉重的任务，辉瑞随后通过2003年收购法玛西亚（Pharmacia）和之前所描述的2009年与惠氏的交易，巩固了其第一的地位。相比之下，默沙东在接下来的十年期间选择放弃大规模的M&A，在这个时期该公司损失了与许多竞争对手的共享的机会。尽管默沙东的收入仍落后于辉瑞大约200亿美元，但收购先灵葆雅（Schering-Plough）显示了该公司的重振旗鼓的意向。  　　前10名的制药企业排行大部分没有变化，但由于默沙东的M&A积极作用，导致部分排位有所变化。而且雅培跃居第10再次表明了它对Solvay制药公司的收购起到了有力的帮助。评估前10名企业，辉瑞、赛诺菲、默沙东、诺华、葛兰素史克、罗氏、阿斯利康、强生、礼来和雅培，这些公司所记录的处方药销售总额为3460亿美元，相当于前100名制药企业总收入的53%。在其中的精英企业中，瑞士企业诺华继续引领着持续增长的步伐，2009-2010年期间该公司在销售额上增加30亿美元，与去年增长率相比增加了8.5%。 　　近几年，诺华已将其重要专利到期的影响降低到最小程度，通过持续推出新产品来获得强有力的市场占有率，使销售额快速地增长。此外，诺华运用大型医药公司多元化的结构进行布置，以其定位--通过山德士--作为全球第二大仿制药制造商，并且在疫苗市场也得到强有力地支持。除了有效地持续增长，甚至连诺华也使用M&A来推动它的商业模式，在2011年完成了对眼科专家爱尔康的收购。 　　葛兰素史克（GSK）、罗氏、阿斯利康和强生与去年相比都相对呈现静态发展趋势（阿斯利康是唯一有所成就的公司），这也使它们仍盘踞前10名。尽管2010年全球H1N1流感疫情的蔓延促进了葛兰素史克的销售额，使其因流感治疗药获得了收益，维德思销售量增加，文迪雅销售量稳步下降，这些在与去年相比的增长中都起着重要的作用。 　　与H1N1流感对葛兰素史克疫苗销售所产生的积极影响（这是由于政府解决今后预防措施所推动的结果）相比，罗氏的抗强流感药物达菲在2010年的销售额与去年相比有所下降，自2009年以来水平也显著下降。罗氏潜在的增长仍然存在，这与其作为肿瘤单克隆抗体（MAb）领先地位紧密相联。 　　阿斯利康的销售额与去年相比增长了1.4%，因其他汀类药品Crestor（瑞舒伐他汀）继续呈现强劲的增长趋势，从而有可能将其定位为Lipitor（立普妥）继承者。近期在他汀类药物治疗动脉粥样硬化的激烈竞争上，所得的数据未能显示阿斯利康的产品与辉瑞市场领先的产品比较有更大的重要性，这就增加了Crestor（瑞舒伐他汀）在2011年11月立普妥专利到期后所要面临的风险。强生2009-2010年年度业绩同样受到仿制药出现带来的竞争影响，主要表现为维思通（利培酮）和妥泰（托吡酯）的专营权。 　　其他一些数据也充分表明，位居百强排行榜前列的药企占据着整个行业收入的高密度区，这些企业产生超过100亿美元的处方药销售额，一共18个企业销售额共为4600亿美元，相当于百强药企销售总额的71%。这些数据对于定义“大型制药公司”团队的评估是十分重要的，它使大量的企业成为瞩目的焦点。其中最主要的是以色列公司梯瓦（Teva）制药公司，它是全球仿制药公司领先企业。 　　Teva在过去十年的上升促使仿制药市场和行业的快速转型，一连串热门专利的到期和市场上提供者日益注重节省医疗成本共同刺激其增长。Teva希望从一个成功的仿制药企业中得到积极的连胜，毫无争议地说，它的运作方式将会改变。公司已经设定了一个远大的目标，通过加强仿制药市场的领佳节又重阳导，部分通过收购来刺激，再加上增强其产品供应。就像山德士（Sandoz）一样，Teva也有希望形成生物仿制药市场，这将能获得巨大的商业利益。  　　这个100亿美元的团队还有一些没有同其他大型制药公司合作，如生物制药公司巨头安进（Amgen），日本制药巨头武田（Takeda），安斯泰来（Astellas），胰岛素依赖性糖尿病专家诺和诺德。生物制药公司继续在主体上进行强有力地运作，减少小分子产品的依赖，这是野心勃勃的仿制行业的主要目标。吉利德（Gilead）在其生物制药同行中仍表现突出，尤其在HIV/AIDS治疗市场上的领先地位所支撑着。有些具有讽刺意味的是，Gilead的HIV/AIDS的专营权包括小分子产品，其在这领域上的成功很大程度上源于有效的生存周期管理。 　　毫无疑问，从排名上看，百强药企排行榜位居前列以欧洲和美国的企业为主。在前25名中，销售额超过50亿美元的企业，10家来于美国，9家来于欧洲，5家来于日本，1家来于其它地方（以色列的梯瓦）。在全球基础上，日本企业出现一个有趣的趋势，以M&A作为一个常用手段实现国际市场的突破，减少对国内部门的依赖。  　　统观百强排行榜，销售在2010年共达到6490亿美元，与2009年的5960亿美元相比增加了8.9%，这表明整个行业继续强有力地扩展（尽管有M&A的帮助）。然而，与此相反，前10名企业总共的销售与去年相比仅增加了1.2%，从3120亿美元上升到3460亿美元，这与两大重要的M&A事件有关（辉瑞收购惠氏和默沙东收购先灵葆雅）。 　　此外，仅有3家排名前10的企业在2009-2010销售业绩的增长主要归功于持续增长：诺华、礼来和阿斯利康。在这些企业中，只有诺华的增长率与百强销售总额的比例想媲美（8.5%）。而礼来和阿斯利康由于热门仿制药的侵袭，在未来几年将面临收入增长压缩的问题。 　　尽管中小型企业面临一个挑战性日益增强的市场环境，业界里的大型企业被迫在战略上配合野心勃勃的仿制药行业，仿制药的竞争，尤其是畅销品牌销售额的入侵仍是百强排行榜中领先企业销售额增长的主要障碍，这也是推动今年在前10名同行中有1.2%增长比率的原因。 　　大型制药企业制造下一代重大产品可能不会成为重要的挑战。许多拥有庞大人口的广阔的疾病市场和对各种疾病患者统一治疗的方法已经通过金标准的仿制药治疗来销售运作。然而在这些领域，突破性人比黄花瘦药物仍有余地，由于仿制市场高商业的回报，更多的机会也会有明显的限制。这导致对未能基本满足患者需求的地区的转变，它的特点是患者数大量减少，支援更多资金有效治疗，这改善了目前的医疗标准。 　　总而言之，行业领先企业不仅面临着由于仿制药竞争所导致的核心收入重大侵入，也被迫使根本上改变他们的基本策略，重视远离以中心重点的增长模式。反过来，压缩制药企业将继续倾向于用M&A作为一种手段来推动增长。然而，过去实现M&A的决定经常受全球规模扩大的推动，最近的事例至少部分是由于他们在不同业务领域的多样化所驱使，有疾病焦点，新兴市场，为消费者健康所提供的仿制或非处方药。  　　此外，由于仿制药竞争和其它市场挑战，M&A对于收购公司来加大削减成本已经成为一种越来越普遍的可行手段。大型制药企业远离传统的热门产品的一个优势是它能通过相关结构和基础设施重整重要的资金，特别是关于销售和市场的成本。在这种削减成本的背景下，当遇到研发投入时，领先企业面临一个平衡的调节，这在许多情况下被定制，并在后期生产线生产出突破性产品时，利益相关者希望在此的投入能逐渐减少。 　　尽管默沙东继续跟随辉瑞的收益方式，2010年在研发投入上优于其美国的竞争对手，结果收购先灵葆雅的默沙东在研发投入上的花费几乎翻了一倍，达到110亿美元；辉瑞从78亿美元上升到94亿美元，这很大程度上是因为收购了惠氏。统观前10名企业，许多企业研发投入较去年稳步上升，除赛诺菲、强生和葛兰素史克的投入低于2009年的水平。赛诺菲引领着精细检验公司研发使用途径的道路，较去年投入减少了5.53亿美元，该公司坚持着“质量而非数量”的理念，这种趋势将在在明年的百强排行榜中更加普遍，考虑到近期许多大型制药公司关于削减成本措施的宣布，证明研发的投入将不再是“神圣”的了。 　　目睹2009-2010年期间M&A的激烈化，2011年已经较少看到这样的活动。尽管有数据表明历史上对M&A的情有独钟并没有缓解仿制药带来的损害，但像赛诺菲和诺华的重大交易，反应了M&A长久的重要性，在将来百强排行榜中它肯定会再次出现。